이 기사는 2024년 03월 13일 08:26 thebell 에 표출된 기사입니다.

국산 신약 '렉라자'로 글로벌 진출을 목전에 둔 유한양행. 관심은 '제2의 렉라자'로 쏠린다. 글로벌 빅파마들의 항암제 경쟁이 치열한 상황에서 후발주자인 유한양행의 고민도 깊어졌다.

글로벌 경쟁력을 갖기 위해 유한양행이 꺼낸 카드는 '이중항체'다. 표적과 면역항암제 모두 이중항체 개발에 전념하고 있다.

◇무주공산 TIGIT, PD-L1 이중항체로 도전

면역항암제는 블록버스터 '키트루다'를 필두로 PD-(L)1 계열이 장악하고 있다. 차세대 면역항암제로 새롭게 부상하는 영역은 TIGIT이다. 아직 글로벌에서도 허가받은 약물이 없어 더 매력적인 시장이다.

TIGIT 수용체는조절 T세포 및 자연살해(NK)세포에서 주로 발현하는 억제성 면역관문분자다. 항TIGIT은 T세포와 NK세포의 항종양 면역반응을 향상시키도록 한다. 특히 PD-(L)1 기반 면역항암제와 함께 쓸 경우 암세포 공격 효과를 더 높일 수 있을 것으로 기대된다.


이에 유한양행은 TIGIT과 PD-L1을 모두 타깃하는 이중항체로 타깃을 잡았다. 면역항암제 단일제가 지닌 낮은 반응률 한계를 넘으려면 개발 방향은 이중항체로 향할 수밖에 없기 때문이다.

자회사 이뮨온시아와 공동 개발중인 TIGIT·PD-L1 이중항체 'YH41723(이뮨온시아 개발명 IMC-202)'의 비임상 결과가 올해 AACR에서 첫 공개됐다.

공개된 초록에 따르면 양사는 YH41723가 PD-L1, TIGIT 두 개의 단일클론항체 조합보다 우수한 효능을 나타내는지 확인하기 위한 세포 실험을 진행했다. 여기서 T세포 활성화로 매개된 종양살상효과를 확인했다. 또 다양한 암세포주에서 YH41723의 강력한 항체 의존성 새포독성(ADCC) 효과도 관찰했다.

NK세포 매개 종양 사멸분석을 분석한 실험에서 YH41723는 단일클론항체 병용 조합보다 우수한 항종양효능을 입증했다. 면역반응을 억제하는 Treg세포 고갈 효능 역시 병용투여 대비 유의하게 높았다.

이어 진행된 B세포 결핍 마우스 모델 실험에서는 신약물질의 생체 내 항암 효능을 측정했다. 그 결과 YH41723는 단일클론항체 병용요법 대비 우수한 종양 성장 억제 효과를 나타냈다. 30mg/kg 투여군에서는 8마리 중 7마리에서 종양이 완전히 퇴행하는 결과도 얻었다. 약물 투여 후 60일간 종양이 다시 발현하는지 관찰하는 테스트에서도 종양이 없는 상태가 유지됐다.

유한양행은 "시험관 및 생체 내 실험한 결과 YH41723은 시험관 내에서 NK/T세포 활성화와 강력한 Treg 고갈 효과를 입증했고 생체 내에서도 우수한 항종향 효능을 보였다"며 "효과적인 항암 면역 치료제와 다른 면역 항암제와의 병용 후보 물질로서 가능성을 뒷받침하는 결과"라고 결론지었다.

◇"ADC 뛰어넘을 효과 확인" HER2 이중항체 출격

이중항체 강자로 꼽히는 에이비엘바이오와 함께 개발 중인 신약 후보물질 비임상 결과도 선보였다. 'YH32367(ABL바이오 개발명 ABL105)'의 경우 다수 고형암에서 발현되는 HER2 수용체와 HER2 발현 종양세포에 특이적으로 결합해 T면역세포를 활성화하는 4-1BB 수용체를 동시 타깃하는 이중항체다.

현재 YH32367은 한국과 호주에서 HER2 발현 고형암 환자를 대상으로 1상이 진행 중이다. 아직 임상이 마무리되지 않았기에 양사는 비임상 연구 결과를 선보였다.

현재 HER2를 표적하는 단일항암제가 널리 쓰이고 있으며 HER2에 세포독성항암제를 결합해 효과를 높인 항체약물접합체(ADC)로 진화한 상태다. 아스트라제네카의 '엔허투'가 대표적이다.

유한양행과 에이비엘바이오는 4-1BB를 자극하는 이중항체로 승부를 걸었다. HER2를 표적헤 암세포를 직접 죽이고 4-1BB로 면역을 높이는 방식이다. HER2 약물의 내성을 극복하고 ADC가 지닌 독성 문제를 해결할 수 있을 것으로 보고 있다.

공개된 초록에서 YH32367은 인간 말초혈액단핵세포(hPBMC)와 HER2 발현 종양 세포에서 종양세포사멸을 유도했다. HER2 단일 항체와 타 4-1BB/HER2 이중항체에 비해 우수한 항종양 효과를 보였으며 마우스 실험에서도 장기간 항종양 면역을 유발한 것으로 나타났다.

HER2 저발현 종양에서도 타 이중항체보다 우수한 효과를 냈다는 분석이다. HER2 저발현 종양 마우스 실험에서 YH32367을 항 PD-1 면역항암제와 병용투여한 결과 PD-1 단독 또는 HER2 ADC를 능가하는 시너지 효과를 확인했다고도 했다.

이어진 원숭이 실험에서는 YH32367의 양호한 안전성 프로파일을 확인했다.

유한양행은 "YH32367은 유의미한 항종양 효과를 입증했으며 PD-1 면역항암제와 병용 시 시너지 효과를 낼 수 있음을 확인했다"며 "현재 진행 중인 용량 증량 연구 1상 환자 모집을 상반기까지 마치고 하반기 최적용량 설정을 위한 1b상을 진행할 계획"이라고 전했다.